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TREM2将成为阿尔兹海默症治疗新靶点

2012-12-01 01:00:47爱爱医
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核心提示:一项新的关于阿尔兹海默症(AD)发病机制的研究显示,阿尔兹海默症病人的髓系细胞2中表达触发受体(triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ,TREM2)的基因发生了变异。

  阿尔兹海默症是最常见的一种老年痴呆疾病,其典型表现为认知功能的缓慢进行性丧失。细胞外淀粉样斑块,细胞内的神经元纤维缠结,以及神经元和突触的退化缺失导致大脑萎缩,是阿尔兹海默症的主要病理特征。

  阿尔兹海默症通常在70岁后发病,但在年龄超过65岁的人群中,患病率随着年龄的增长而呈指数级增长,90岁以上患病率高达25%。

  现已有的研究显示,发生在淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP),早老素1(presenilin 1,PSEN1),早老素2(presenilin 2,PSEN2)的罕见的基因变异与阿尔兹海默症的发生有很大关系。这些基因变异非常有可能是导致阿尔兹海默症在60岁以前提前发病的因素。然而,这些基因变异并没有揭示最常见的疾病迟发的原因。

  近来,一项新的关于阿尔兹海默症(AD)发病机制的研究显示,阿尔兹海默症病人的髓系细胞2中表达触发受体(triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ,TREM2)的基因发生了变异。

  髓系细胞2中表达触发受体(TREM2)是一种跨膜蛋白,由胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域和胞质部分,其中胞质部分与DAP12结合,起到信号转导功能。TREM2在大脑中起到了抗炎作用,减弱TREM2的活性可能会因增多的炎症反应而导致大脑损伤。TREM2有来自病原体的外源配体,还有暂时尚未明确的内源配体。近来有研究显示,Hsp60是位于神经母细胞瘤细胞和星形胶质细胞上的TREM2激动剂。此外,一种TREM2的内源性配体已经在树突状细胞上被发现。

  在这项实验中,研究者们首先记录了2261位冰岛人的基因序列,确定了最可能影响蛋白质功能的序列变异。再将这些变异序列与阿尔兹海默症病人的基因组对比,检测这些变异序列与阿尔兹海默症的相关性。之后,研究者们在美国、挪威、荷兰和德国采用病例对照方法重复实验,并且对未患病的老年人的认知功能也进行了测试,检测疾病的基因关联性。

  结果显示,一种罕见的错义突变(rs75932628-T) 发生在髓系细胞2中编码触发受体的基因上(TREM2),预测的结果是R47H发生置换,而这个突变可能是冰岛实验者基因中一个显着的阿尔茨海默氏症的风险(比值比OR,2.92,95%置信区间CI,2.09 至4.09;P=3.42×10?10)。

  TREM2基因突变在85岁以上的对照组的出现频率为0.46%(在有关联的发现和复制样本中,比值比OR,2.90; 95% 置信区间CI,2.16至3.91;P=2.1×10?12)。另外,对照组的检测显示,80至100岁中未患有阿尔兹海默症的rs75932628-T基因携带者的认知功能要低于rs75932628-T基因携带者。

  在淀粉样蛋白斑中,TREM2是小胶质细胞的吞噬功能的关键,R47H置换可能降低TREM2的活性,有害物质的清除能力下降,而引起大脑损伤。根据这项研究结果,TREM2很可能成为治疗AD药物的一个新靶点。

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