APOE4变体让帕金森患者更容易出现痴呆

　　帕金森病是一种进行性神经系统疾病，它的特征是震颤、僵硬、动作缓慢和平衡受损。痴呆是帕金森病最严重的后果之一。80％的帕金森病患者在诊断后的20年内出现痴呆的症状，并且携带APOE基因特定变体的患者处于特别高的风险中。在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学的研究人员发现了帕金森病、APOE和痴呆之间存在关联性的线索。他们发现有害的帕金森病蛋白在具有APOE高风险变体的小鼠的大脑中扩散得更快，而携带这种变体的帕金森病患者的记忆力和思维能力下降得更快。这些发现可能导致靶向APOE的疗法来减缓或预防帕金森病患者的认知能力下降。相关研究结果发表在2020年2月5日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“APOE genotype regulates pathology and disease progression in synucleinopathy”。

　　论文第一作者、华盛顿大学神经学助理教授Albert Davis博士说，“痴呆给帕金森病患者和他们的看护者造成了巨大损失。痴呆产生通常决定着帕金森病患者是否能够留在家里还是必须进入疗养院。”

　　在美国，估计有93万人患有帕金森病。人们认为这种疾病是由一种称为α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的蛋白的有毒团块引起的。这种蛋白堆积在大脑中负责运动的一部分中。这会导致脑细胞损伤并杀死它们。

　　在运动症状出现很多年后，认知问题就会出现。这些与运动问题有关的蛋白聚集物也与痴呆有关，但是这种情况如何发生尚不清楚。Davis和他的同事们（包括论文通讯作者David Holtzman博士）观察到了APOE危险性的线索。

　　一种称为APOE4的APOE变体将患阿尔茨海默病的风险提高了三至五倍。与帕金森病一样，阿尔茨海默病是一种由有毒的蛋白聚集物在整个大脑中扩散引起的神经退行性疾病，不过这种疾病涉及的某些蛋白有所不同。APOE4增加了阿尔茨海默病痴呆的几率，这部分上是因为它刺激阿尔茨海默病蛋白聚集成团块，从而导致大脑损伤。这些研究人员猜测APOE4同样会触发帕金森病蛋白的毒性聚集物生长。

　　通过研究具有容易形成蛋白团块的α-突触核蛋白形式的小鼠后，Davis、Holtzman及其同事们对这些小鼠进行基因改造，使得它们携带人类APOE变体--- APOE2、APOE3或APOE4---之一，或者根本就没有APOE。

　　这些研究人员发现，APOE4小鼠（即携带APOE4的小鼠）比APOE3小鼠或APOE2小鼠具有更多的α-突触核蛋白聚集物。进一步的实验表明这些蛋白团块也在APOE4小鼠中更广泛扩散。总之，这些发现表明APOE4直接参与了这些小鼠的大脑疾病症状的恶化。

　　Davis说，“真正突出的是APOE2小鼠受到的影响比其他小鼠要少。它实际上可能具有保护作用，我们正在对这一点进行研究。如果我们确实发现APOE2具有保护作用，我们也许能够利用这种信息设计疗法以降低痴呆风险。”

　　为了研究APOE变体对帕金森病患者出现痴呆的影响，这些研究人员分析了来自三组帕金森病患者的公开数据。他们对两个患者队列---一个队列来自帕金森病进展标志物计划（Parkinson's Progression Markers Initiative），有251名患者；另一个队列来自华盛顿大学运动障碍中心（Washington University Movement Disorders Center），有170名患者---进行了多年追踪。在这两个队列中，APOE4患者（携带APOE4的患者）的认知能力下降快于APOE3患者。具有两个APOE2拷贝的人非常罕见，但是在研究期间，具有两个APOE2拷贝的三名患者中没有一个显示出任何认知下降。

　　第三个队列来自神经遗传学研究联盟（NeuroGenetics Research Consortium），由1030名帕金森病患者组成，仅对这些患者的认知能力进行了一次评估。这些研究人员发现，与APOE3患者或APOE2患者相比，这个队列中的APOE4患者在更年轻时就出现了认知问题，并且在他们进行评估时就出现了更严重的认知缺陷。

　　Davis说，“帕金森病较为常见，但是还有其他一些罕见的疾病，它们也是由α-突触核蛋白聚集引起的，而且也具有非常有限的治疗选择。利用药物靶向APOE可能是改变这类疾病进程的一种方式。”

　　APOE不会影响患上帕金森病的总体风险或运动症状恶化的速度，因此，APOE靶向疗法可能避免痴呆，而未对其他症状有影响。Davis说，即便如此，这可能还是有益的。

　　Davis说，“一旦帕金森病患者出现痴呆症状，他们及其家人在经济和情感上的代价将是巨大的。如果我们能降低他们的痴呆风险，那么我们就能显著提高他们的生活质量。”

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